Arrêté du 5 août 2003 modifiant la liste des spécialités
pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux

NOR : SANS0323041A

(Journal officiel du 5 septembre 2003)

Le ministre de la santé, de la famille et des personnes handicapées,
Vu le code de la sécurité sociale ;
Vu le code de la santé publique ;
Vu l'arrêté du 8 décembre 1994 pris pour l'application de l'article R. 163-2 du code de la sécurité sociale et relatif aux spécialités remboursables ;
Vu l'arrêté du 13 février 2001 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux ;
Vu l'avis de la Commission de la transparence,
Après avis du Haut Comité médical de la sécurité sociale,

Arrête :

Art. 1er. - La liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux est modifiée conformément aux dispositions qui figurent en annexes I et II.

Art. 2. - L'annexe II de l'arrêté du 13 février 2001 susvisé est abrogée et remplacée par l'annexe II du présent arrêté.
Art. 3. - Le directeur général de la santé et le directeur de la sécurité sociale sont chargés, chacun en ce qui le concerne, de l'exécution du présent arrêté, qui sera publié ainsi que ses annexes au Journal officiel de la République française.
Fait à Paris, le 5 août 2003.

Pour le ministre et par délégation :

Par empêchement du directeur
de la sécurité sociale :
Le chef de service,
P. Ricordeau
Par empêchement
du directeur général de la santé :
Le chef de service,
P. Penaud

ANNEXE I

Pour la spécialité ci-après, les seules indications thérapeutiques ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement sont les suivantes :

• traitement de la dégénérescence maculaire liée à l'âge chez des patients présentant une néovascularisation choroïdienne rétrofovéolaire à prédominance visible, dont plus de 50 % sont constitués de néovaisseaux visibles ;
• traitement des patients présentant une néovascularisation choroïdienne rétrofovéolaire due à la myopie forte.

ANNEXE II
FICHE D'INFORMATION THÉRAPEUTIQUE
Vertéporfine
VISUDYNE

VISUDYNE 15 mg, vertéporfine, poudre pour solution pour perfusion IV (boîte de 1 flacon de 10 ml).

Avis du Haut Comité médical de la sécurité sociale
(Art. R. 163-2, 3e alinéa, du code de la sécurité sociale)

VISUDYNE (vertéporfine) est un médicament dont les conditions de prise en charge relèvent de la procédure du médicament d'exception.
VISUDYNE est un dérivé d'une benzoporphyrine qui se fixe électivement sur l'endothélium choroïdien. C'est un agent photosensibilisant qui, après activation par la lumière, provoque l'occlusion des néovaisseaux.
C'est un produit d'utilisation réservée aux ophtalmologistes, administré en perfusion à la seringue électrique au cours d'un acte de photocoagulation choroïdienne par lumière laser spécifique.
Les indications remboursables sont le traitement :

• de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) chez des patients présentant une néovascularisation choroïdienne rétrofovéolaire à prédominance visible, dont plus de 50 % sont constitués de néovaisseaux visibles ;
• des patients présentant une néovascularisation choroïdienne rétrofovéolaire due à la myopie forte.

VISUDYNE n'est pas indiqué dans le traitement des néovascularisations choroïdiennes occultes ni dans la dégénérescence maculaire liée à l'âge avec néovascularisations choroïdiennes visibles respectant la macula (extra ou juxtafovéolaires) justiciables d'un traitement par photocoagulation laser conventionnel.
Dans la dégénérescence maculaire liée à l'âge, l'efficacité de la VISUDYNE n'a été démontrée que chez des patients dont l'acuité visuelle était comprise entre 1/10 et 5/10.
Les patients doivent être réévalués tous les 3 mois avant la décision de retraiter ; le traitement par VISUDYNE peut être administré jusqu'à 4 fois par an.
Afin de permettre le suivi de ces dispositions, les informations du dossier médical prévues dans la fiche d'information thérapeutique doivent être tenues à la disposition du service médical de l'assurance maladie.
VISUDYNE relève, pour des raisons médico-économiques, de la procédure du médicament d'exception.
La prise en charge est soumise à une prescription sur une « ordonnance de médicament d'exception » attestant de la conformité aux indications ouvrant droit au remboursement ; ces indications figurent sur la fiche d'information thérapeutique, qui fournit en outre les renseignements indispensables au bon usage du médicament.

*
* *

La vertéporfine (VISUDYNE) est un dérivé d'une benzoporphyrine (BDP-MA) qui se fixe électivement sur l'endothélium choroïdien. C'est un agent photosensibilisant qui, après activation par la lumière, provoque l'occlusion des néovaisseaux.
Médicament d'exception.
Liste I.
Médicament soumis à une surveillance particulière pendant le traitement. C'est un produit d'utilisation réservée aux ophtalmologistes, administré en perfusion à la seringue électrique au cours d'un acte de photocoagulation choroïdienne par lumière laser spécifique.
Le traitement par VISUDYNE s'adresse aux patients atteints de dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) présentant une néovascularisation choroïdienne (NVC) rétrofovéolaire à prédominance visible et aux patients ayant développé une NVC rétrofovéolaire consécutive à une myopie forte.

I. - INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES PRISES EN CHARGE

1. Traitement de la dégénérescence maculaire liée à l'âge chez des patients présentant une néovascularisation choroïdienne rétrofovéolaire à prédominance visible, dont plus de 50 % sont constitués de néovaisseaux visibles.
2. Traitement des patients présentant une néovascularisation choroïdienne rétrofovéolaire due à la myopie forte.

II. - POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Le traitement comprend 2 étapes :
La première étape consiste en une perfusion intraveineuse de VISUDYNE, pendant 10 minutes à la dose de 6 mg/m² de surface corporelle. La quantité appropriée de solution de VISUDYNE à 2,0 mg/ml sera diluée dans une solution injectable de glucose 5 % pour obtenir un volume final de 30 ml.
La seconde étape consiste à activer VISUDYNE par la lumière, 15 minutes après le début de la perfusion au moyen d'une lumière rouge non thermique (longueur d'onde : 689 3 nm), délivrée par un laser diode à l'aide d'une fibre optique, d'une lampe à fente et d'une lentille de contact appropriée. A l'intensité lumineuse recommandée (600 mW/cm²), 83 secondes sont nécessaires pour délivrer la dose lumineuse requise de 50 joules/cm².
Les patients doivent être réévalués tous les 3 mois. En cas de récidive, le traitement par VISUDYNE peut être administré jusqu'à 4 fois par an.

III. - ÉVALUATION DE L'INTÉRÊT THÉRAPEUTIQUE
1. Efficacité
Patients atteints de DMLA avec néovascularisation choroïdienne
rétrofovéolaire à prédominance visible

L'effet sur la baisse de l'acuité visuelle chez des patients atteints de DMLA avec néovascularisation choroïdienne (NVC) a été évalué dans deux études randomisées versus placebo (vertéporfine, N = 402 ; placebo, N = 207). Les critères d'inclusion étaient les suivants : patients de plus de 50 ans, NVC rétrofovéolaires (impliquant le centre géométrique de la zone fovéolaire avasculaire), à la fois visibles (bien délimités sur l'angiographie en fluorescence) et occultes (fluorescence à contours mal définis sur l'angiographie), NVC rétrofovéolaires dont le plus grand diamètre n'excédait pas 9 diamètres papillaires, acuité visuelle (AV) corrigée comprise entre 34 et 73 lettres à l'échelle de mesure ETDRS (Early Treatments Diabetic Retinopathy Study), ce qui correspond à une AV de 1/10 à 5/10. Le critère principal d'efficacité était le taux de répondeurs, défini comme la proportion de patients perdant moins de 15 lettres (équivalent à 3 lignes d'AV) mesurée à l'échelle ETDRS au douzième mois par rapport à l'acuité de départ.
Les résultats ont montré que le sous-groupe de patients présentant une NVC rétrofovéolaire à prédominance visible (nombre total de sujets, N = 243 ; vertéporfine, N = 159 ; placebo, N = 84) était davantage susceptible de retirer un bénéfice important du traitement. Après 12 mois, une différence de 28 % était observée en faveur du groupe traité (67 % de répondeurs dans le groupe vertéporfine versus 39 % dans le groupe placebo, p < 0,001) ; le bénéfice persistait à 24 mois (59 % versus 31 %, p < 0,001). Après 12 mois, la baisse de l'acuité visuelle était de 10 lettres sous vertéporfine et de 21 lettres sous placebo, soit un écart de 11 lettres, qui est maintenu à 24 mois. Chez ces patients, le rapport efficacité/effets indésirables est élevé.
L'efficacité de la VISUDYNE n'a été démontrée que chez des patients atteints de DMLA avec NVC à prédominance visible, dont l'acuité visuelle était comprise entre 1/10 et 5/10. On ne dispose pas de données permettant de préciser l'efficacité au-delà de 24 mois sur l'évolution de la DMLA vers la perte de vision. Cependant, le ralentissement de la baisse de l'acuité visuelle établi dans ces études fait que le service médical rendu est important.

Patients présentant une néovascularisation choroïdienne
rétrofovéolaire due à la myopie forte

L'efficacité de VISUDYNE dans cette pathologie a été démontrée dans une étude menée chez 120 patients âgés de 18 ans au moins, ayant une acuité visuelle corrigée supérieure ou égale à 2,5/10 et qui avaient des NVC rétrofovéolaires visibles ou occultes dont la surface représentait au moins 50 % de la lésion totale et dont la plus grande dimension était < 5 400 mm.
Après 12 mois de traitement, la proportion de patients perdant moins de 8 lettres sur l'échelle ETDRS (1,5 ligne d'acuité visuelle) était de 71,6 % contre 43,6 % sous placebo et celle des patients perdant moins de 15 lettres était de 86,4 % contre 66,7 % sous placebo. La perte moyenne d'acuité visuelle était de 2,3 lettres dans le groupe vertéporfine et de 10,2 lettres dans le groupe placebo, soit une différence de 7,8 lettres. La supériorité de la vertéporfine par rapport au placebo ne s'est pas retrouvée après 24 mois de traitement.

2. Sécurité et tolérance

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des essais cliniques avec une incidence supérieure d'au moins 0,5 % par rapport au placebo ont été les suivants :

• effets indésirables oculaires : vision anormale (vision floue ou brouillée, flashs lumineux), diminution de l'acuité visuelle, altération du champ visuel (halos gris ou noirs), scotomes, taches noires. Une perte sévère de la vision correspondant à quatre lignes ou plus de l'échelle ETDRS apparaissant dans un délai de sept jours a été rapportée chez 2,1 % des patients traités, surtout en présence de lésions occultes ou à prédominance occulte ; chez la plupart d'entre eux, la récupération a été totale ou partielle ;
• effets indésirables au point d'injection : douleur, oedème, extravasation, inflammation, hémorragie ;
• effets indésirables systémiques : douleur liée à la perfusion principalement au niveau des lombaires mais pouvant irradier au niveau du bassin, de la ceinture scapulaire ou de la cage thoracique, nausées, réaction de photosensibilisation, asthénie, prurit, hypercholestérolémie.

IV. - STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE
1. Mise sous traitement

VISUDYNE ne doit être utilisé que par des ophtalmologistes expérimentés dans la prise en charge des patients ayant une DMLA ou une myopie forte.

1.1. Critères de mise sous traitement

Chez les patients pour lesquels le diagnostic de DMLA est établi, la mise sous traitement concerne les patients ayant une forme exsudative avec lésions néovasculaires choroïdiennes rétrofovéolaires à prédominance visible : plus de 50 % des lésions sont constituées de néovaisseaux visibles, la surface des NVC visibles plus celle des NVC occultes représentent au moins 50 % de la surface totale de la lésion, la dimension linéaire maximale de la lésion totale est  9 zones de disque maculaire et l'acuité visuelle corrigée est comprise entre 1/10 et 5/10.
Chez les patients pour lesquels le diagnostic de NVC consécutive à une myopie forte est établi, les lésions néovasculaires sont rétrofovéolaires, visibles ou occultes, leur surface doit être  50 % de la lésion totale, dont la plus grande dimension linéaire doit être < 5 400 mm, l'acuité visuelle est  2,5/10.
La mise sous traitement peut concerner également des patients pour lesquels l'acuité visuelle de l'oeil atteint est inférieure aux acuités précitées, dans les cas suivants :

• lorsque l'oeil traité présente une cause surajoutée majorant la perte visuelle : trouble important des milieux, hémorragie centrale, exsudat central ;
• lorsque la baisse d'acuité visuelle documentée remonte à moins d'un mois ;
• lorsque l'oeil traité est fonctionnellement unique.

Pour traiter, l'ophtalmologiste doit disposer des éléments suivants (examens datant de 21 jours au plus) :

• mesure de l'acuité visuelle sur l'échelle ETDRS ou sur une échelle classique de type Monoyer, complétée éventuellement de la mesure de la sensibilité aux contrastes ;
• angiographie à la fluorescéine comportant des clichés à 1, 2 et 5 minutes, éventuellement à 10 minutes si rien n'apparaît sur les clichés à 5 minutes, complétée si besoin par une angiographie au vert d'indocyanine ;
• photographie du fond d'oeil (appareil avec agrandissement recommandé de 2,4-2,6).

La plus grande dimension de la lésion néovasculaire choroïdienne est estimée sur l'angiographie et la photographie du fond d'oeil.
Les informations suivantes sont consignées à chaque séance dans le dossier médical du patient et tenues à la disposition du service médical de l'assurance maladie :

1.2. Conduite du traitement

Ces modalités d'utilisation impliquent que le traitement par VISUDYNE nécessite, outre l'équipement classique (angiographie à la fluorescéine), la disponibilité de l'équipement spécifique à la technique :

• seringue électrique ;
• laser diode (longueur d'onde : 689  3 nm),

et si nécessaire la possibilité de réaliser ou faire réaliser une angiographie au vert d'indocyanine.
Lors de la manipulation de VISUDYNE, il faut éviter tout contact avec la peau ou les yeux (gants en latex, lunettes protectrices). Après ajout de 7 ml d'eau pour préparation injectable, la solution reconstituée contient 2 mg/ml de vertéporfine. La quantité appropriée pour obtenir la dose de 6 mg/m² de surface corporelle est diluée dans 30 ml de solution glucosée à 5 %. Il ne faut pas utiliser de sérum physiologique ou d'autres solutions salines qui précipitent la vertéporfine. Cette solution diluée peut être conservée au maximum quatre heures à l'abri de la lumière.
Avant le début de la perfusion, afin d'éviter toute extravasation, une voie d'abord veineux, avec vérification d'un reflux adéquat, doit être posée, de préférence dans la veine antécubitale, en évitant si possible les petites veines du dos de la main ; la perfusion s'effectue à la seringue électrique sur une durée de 10 minutes et doit faire l'objet d'une surveillance constante afin de dépister rapidement une extravasation du produit. En cas d'extravasation, la perfusion doit être interrompue immédiatement. La surface atteinte sera protégée de la lumière vive jusqu'à disparition de l'oedème et du changement de coloration, et des compresses froides seront appliquées sur le site d'injection ; le recours à un traitement analgésique peut être nécessaire.
L'activation de la VISUDYNE par le laser diode est effectuée quinze minutes après le début de la perfusion. La zone de traitement (spot) doit couvrir toute la néovascularisation même masquée par du sang. Afin d'assurer le traitement des lésions mal délimitées, une marge de 500 mm sera ajoutée autour de la lésion visible. Le bord nasal de la zone de traitement doit être distant d'au moins 200 mm du bord papillaire. La taille maximale du spot utilisé au cours de la première séance dans les essais cliniques était de 6 400 mm. Pour le traitement de lésions plus larges que le diamètre maximal du spot, il faut appliquer le spot laser sur la plus grande partie possible de la lésion néovasculaire.
En raison des douleurs thoraciques, des réactions vasovagales et des réactions d'hypersensibilité, graves dans de rares cas, les patients doivent être placés sous surveillance médicale étroite pendant la perfusion par VISUDYNE.
On ne dispose pas de données concernant le traitement concomitant de l'oeil controlatéral. Cependant, si celui-ci s'avère nécessaire, il convient d'appliquer la lumière sur le second oeil immédiatement après l'application de lumière sur le premier oeil, sans dépasser 20 minutes après le début de la perfusion.
Les patients traités par VISUDYNE sont exposés à des accidents de photosensibilisation durant les 48 heures qui suivent la perfusion. Pendant cette période, ils doivent éviter d'exposer sans protection leur peau, leurs yeux ou les autres parties du corps à un ensoleillement direct ou à une lumière intérieure forte (salon de bronzage, halogènes de forte intensité, scialitique de salle d'opération ou de cabinet dentaire). A l'extérieur, ils doivent utiliser des vêtements protecteurs et des lunettes de soleil de haute protection. Les crèmes écrans solaires UV ne sont pas efficaces. A l'intérieur, la lumière ambiante est sans danger ; au contraire, elle accélère l'élimination du produit accumulé dans la peau.
Dans le cas d'une perte de vision importante (équivalente à 4 lignes ou plus de l'ETDRS) dans la semaine qui suit le traitement, les patients ne doivent pas suivre de nouveau traitement, du moins tant que la vision n'est pas revenue à l'état antérieur et que le rapport bénéfice/risque d'un nouveau traitement n'a pas été réévalué par l'ophtalmologiste en charge du patient.

1.3. Contre-indications et mises en garde

Le traitement par VISUDYNE est contre-indiqué en cas de :

Mises en garde et précautions d'emploi :

• en l'absence d'études appropriées, VISUDYNE doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou d'obstruction des voies biliaires ;
• on ne dispose d'aucune expérience clinique chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque non contrôlée (classes III et IV) et chez ceux atteints d'HTA non contrôlée ;
• en l'absence de données cliniques et pharmacologiques, il convient d'être prudent lorsqu'on envisage un traitement par VISUDYNE sous anesthésie générale ;
• VISUDYNE n'a pas été étudié chez la femme enceinte ou qui allaite. Dans le cas exceptionnel de traitement chez une femme encore jeune, il ne doit être employé chez la femme enceinte que si le bénéfice potentiel justifie le risque encouru par le foetus ; l'allaitement sera interrompu pendant les 48 heures suivant l'administration (cf. RCP).

1.4. Interactions médicamenteuses

Aucune étude spécifique n'a été effectuée chez l'homme. Il est possible que l'utilisation simultanée de médicaments photosensibilisants (tétracyclines, sulfamides, phénothiazines, sulfonylurée, médicaments hypoglycémiants, diurétiques thiazidiques, quinolones et griséofulvine) augmente le risque de réaction de photosensibilisation.

2. Suivi du traitement

Trois mois après le traitement par VISUDYNE, les examens suivants doivent être réalisés avant de prendre la décision de retraiter : mesure de l'acuité visuelle, examen du fond de l'oeil et angiographie à la fluorescéine.
Eventuellement, des examens intermédiaires (acuité visuelle et examen du fond de l'oeil) peuvent être réalisés après le premier traitement.
En cas de récidive, le traitement par VISUDYNE peut être administré jusqu'à 4 fois par an.
En cas de développement, après l'administration du traitement, de troubles visuels tels que vision anormale, diminution de l'acuité visuelle, altération du champ visuel, tant que les troubles persistent, les patients dont l'acuité visuelle le permet habituellement ne doivent ni conduire, ni utiliser des machines.
Dans le cas d'une perte de vision importante (équivalente à 4 lignes ou plus de l'ETDRS) dans la semaine qui suit le traitement, les patients ne doivent pas subir de nouveau traitement, du moins tant que la vision n'est pas revenue à l'état initial et que le rapport bénéfice/risque d'un nouveau traitement n'a pas été réévalué par le médecin traitant.

3. Arrêt du traitement

La décision d'arrêter le traitement est prise au cas par cas sur la base de l'aspect des néovaisseaux à l'angiographie et de l'évolution de l'acuité visuelle.
En général, en cas de nette amélioration de l'acuité visuelle et de l'aspect des néovaisseaux, le traitement ne doit pas être renouvelé et une surveillance clinique et angiographique doit être instaurée.
L'aggravation de l'aspect des néovaisseaux et de l'acuité visuelle peut amener l'ophtalmologiste à ne pas poursuivre le traitement par VISUDYNE.
Le traitement doit être arrêté en cas d'intolérance :

• extravasation : la perfusion doit être interrompue immédiatement. La surface atteinte doit être complètement protégée de la lumière directe vive jusqu'à disparition de l'oedème et du changement de coloration, et des compresses froides doivent être appliquées au niveau du site d'injection. Le soulagement des douleurs liées à l'extravasation peut nécessiter un traitement antalgique ;
• réactions d'hypersensibilité.

La survenue d'effets graves ou inattendus doit être obligatoirement notifiée par les professionnels de santé au centre régional de pharmacovigilance.

V. - SPÉCIFICATIONS ÉCONOMIQUES ET MÉDICO-SOCIALES

Laboratoire titulaire de l'AMM : Novartis Ophtalmics Europe Ltd.
Laboratoire exploitant : Novartis Pharma SAS.
Coût du traitement :