Arrêté du 16 août 2004 modifiant la liste des spécialités
pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux

NOR : SANS0422873A

(Journal officiel du 27 août 2004)

Le ministre de la santé et de la protection sociale,
Vu le code de la sécurité sociale ;
Vu le code de la santé publique ;
Vu l'arrêté du 8 décembre 1994 pris pour l'application de l'article R. 163-2 du code de la sécurité sociale et relatif aux spécialités remboursables ;
Vu l'arrêté du 4 septembre 2003 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux ;
Après avis de la Commission de la transparence ;
Après avis du Haut Comité médical de la sécurité sociale,

Arrête :

Art. 1er. - La liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux est modifiée conformément aux dispositions qui figurent en annexe I.
A l'annexe II figure la fiche d'information thérapeutique prévue à l'article R. 163-2 du code de la sécurité sociale.
La seule indication thérapeutique de Copaxone ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement est la suivante :
L'acétate de glatiramère est indiqué pour réduire la fréquence des poussées chez les patients ambulatoires (c'est-à-dire qui peuvent marcher seuls) atteints de sclérose en plaques évoluant par poussée de type récurrente/rémittente (SEP-RR) caractérisée par au moins deux poussées récurrentes de troubles neurologiques au cours des deux années précédentes.
Il n'a pas été démontré d'effet bénéfique de l'acétate de glatiramère sur la progression du handicap. L'acétate de glatiramère n'est pas indiqué dans le traitement des formes progressives d'emblée ou secondairement progressives de sclérose en plaques.
Aucune donnée ne permet à l'heure actuelle de préciser l'utilité de la Copaxone en cas d'échappement au traitement par interféron bêta.

Art. 2. - L'annexe II de l'arrêté du 4 septembre 2003 susvisé est abrogée et remplacée par l'annexe II du présent arrêté.
Art. 3. - Le directeur général de la santé et le directeur de la sécurité sociale sont chargés, chacun en ce qui le concerne, de l'exécution du présent arrêté, qui sera publié ainsi que ses annexes au Journal officiel de la République française.
Fait à Paris, le 16 août 2004.

Pour le ministre et par délégation :

Par empêchement du directeur
de la sécurité sociale :
Le sous-directeur
du financement
du système de soins,
S. Seiller
Par empêchement
du directeur général de la santé :
L'agente contractuelle,
D. Golinelli

ANNEXE I
(1 inscription)

Est inscrite sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux la spécialité suivante, pour laquelle le taux de participation de l'assuré est prévu au 7° de l'article R. 322-1 du code de la sécurité sociale.
Ces spécialités sont prescrites conformément à la fiche d'information thérapeutique figurant à l'annexe II :

ANNEXE II
MÉDICAMENT D'EXCEPTION
Acétate de glatiramère
COPAXONE

COPAXONE 20 mg/ml, poudre et solvant pour solution injectable (boîte de 28 flacons de poudre et 28 ampoules de solvant).
COPAXONE 20 mg/ml, solution injectable en seringue préremplie (boîte de 28 seringues préremplies).

Avis du Haut Comité médical de la sécurité sociale
(Art. R. 163-2, 3e alinéa, du code de la sécurité sociale)

COPAXONE (acétate de glatiramère) est un médicament soumis à prescription restreinte dont les conditions de prise en charge relèvent de la procédure des médicaments d'exception.

Indication thérapeutique remboursable

L'acétate de glatiramère est indiqué pour réduire la fréquence des poussées chez les patients ambulatoires (c'est-à-dire qui peuvent marcher seuls) atteints de sclérose en plaques évoluant par poussée de type récurrente/rémittente (SEP-RR) caractérisée par au moins deux poussées récurrentes de troubles neurologiques au cours des deux années précédentes.
Il n'a pas été démontré d'effet bénéfique de l'acétate de glatiramère sur la progression du handicap. L'acétate de glatiramère n'est pas indiqué dans le traitement des formes progressives d'emblée ou secondairement progressives de sclérose en plaques.
Aucune donnée ne permet à l'heure actuelle de préciser l'utilité de la COPAXONE en cas d'échappement au traitement par interféron bêta.

Modalités d'utilisation

Pour des raisons de santé publique, ce médicament est prescrit et renouvelé par un spécialiste en neurologie.
COPAXONE est particulièrement utile en première intention lorsqu'il existe des contre-indications primaires aux interférons bêta ; en seconde intention lorsque le traitement par interféron bêta ne peut être poursuivi.
La prescription de COPAXONE doit être rédigée sur une « ordonnance de médicament d'exception » attestant de la conformité aux indications de la fiche d'information thérapeutique.
Pour que la prise en charge soit effective, cette maladie entrant dans le cadre des affections de longue durée, un protocole d'examen spécial prévu à l'article L. 324-1 du code de la sécurité sociale est établi ou renouvelé à cette occasion.

*
* *

La substance active de la spécialité est un sel d'acétate d'un mélange complexe de polypeptides de synthèse, aléatoires quant à leur séquence et leur taille.
L'acétate de glatiramère est classé parmi les agents immunomodulateurs bien que son mécanisme d'action ne soit pas élucidé.
Médicament d'exception.
Liste I.
Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en neurologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
COPAXONE est la seule alternative aux interférons bêta dans le traitement des patients ayant une sclérose en plaques (SEP) de type rémittente.

I. - INDICATION THÉRAPEUTIQUE PRISE EN CHARGE

L'acétate de glatiramère est indiqué pour réduire la fréquence des poussées chez les patients ambulatoires (c'est-à-dire qui peuvent marcher seuls) atteints de sclérose en plaques évoluant par poussée de type récurrente/rémittente (SEP-RR) caractérisée par au moins deux poussées récurrentes de troubles neurologiques au cours des deux années précédentes.
Il n'a pas été démontré d'effet bénéfique de l'acétate de glatiramère sur la progression du handicap.
L'acétate de glatiramère n'est pas indiqué dans le traitement des formes progressives d'emblée ou secondairement progressives de sclérose en plaques.

II. - POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

L'initiation et le renouvellement du traitement par l'acétate de glatiramère doivent être réalisés sous la surveillance d'un neurologue.
La posologie recommandée chez l'adulte est de 20 mg d'acétate de glatiramère (un flacon de COPAXONE 20 mg ou une seringue préremplie de 1 ml) administrés par voie sous-cutanée une fois par jour.

Sujet âgé

L'acétate de glatiramère n'a pas été étudié chez le sujet âgé.

Insuffisant rénal

L'acétate de glatiramère n'a pas été étudié chez l'insuffisant rénal.

Enfant

L'acétate de glatiramère ne peut être recommandé chez les patients de moins de 18 ans car l'efficacité et la sécurité de ce médicament n'ont pas été établies dans cette population.
Les patients doivent être formés à la technique d'auto-injection. La première injection doit être réalisée sous la surveillance, pendant au moins 30 minutes, d'un personnel de santé. Un site d'injection différent doit être choisi chaque jour, ce qui réduira les risques d'irritation ou de douleur au site d'injection. Les sites pour auto-injection comprennent l'abdomen, les bras, les hanches et les cuisses.

III. - ÉVALUATION DE L'INTÉRÊT THÉRAPEUTIQUE
3.1. Efficacité
3.1.1. Efficacité sur la fréquence des poussées

Une étude en double aveugle randomisée multicentrique sur 24 mois a comparé COPAXONE (20 mg SC/jour, n = 125) versus placebo (n = 126) sur la fréquence des poussées chez 251 patients.
Le nombre de patients traités pendant 24 mois a été de 99 dans le groupe traité par COPAXONE et de 109 dans le groupe placebo.
Inclusion des patients ayant :

Le nombre moyen de poussées par patient durant les deux ans de l'étude (critère primaire de jugement) était de 1,68 dans le groupe traité par placebo et de 1,19 pour les patients traités par COPAXONE.
La différence entre les deux groupes sur le nombre de patients indemnes de poussées et le nombre de patients sans progression du handicap n'est pas significative.
Les sorties d'essai (14 %) ont été comparables entre les deux groupes.
Ce résultat sur la diminution de fréquence des poussées est comparable à ce qui est observé pour les interférons mais est nettement moins documenté.
Contrairement aux interférons, les données sur l'évolution du handicap sont insuffisantes pour conclure que COPAXONE ralentit la progression du handicap.

3.1.2. Efficacité sur les paramètres d'imagerie (IRM)

Etude multicentrique randomisée chez 239 patients ayant une SEP-RR traités pendant 9 mois comparant en double aveugle COPAXONE (n = 119) versus placebo (n = 120) sur l'évolution des critères IRM.
Critères d'inclusion :
Patients ayant une SEP diagnostiquée selon les critères de POSER depuis au moins un an :

Après 9 mois de traitement, le nombre total des lésions prenant le gadolinium (critère principal de jugement) a été réduit de 29 % dans le groupe COPAXONE par rapport au groupe placebo.
La réduction des lésions actives en IRM, issue d'une seule étude, semble inférieure à ce qui est observé pour les interférons. Cette différence sur des critères radiologiques est difficile à interpréter compte tenu de mécanismes d'action peut-être différents.

3.2. Tolérance

Les réactions locales au site d'injection (érythème, douleur, induration, prurit, oedème, inflammation et hypersensitivité) ont été plus fréquentes dans le groupe COPAXONE par rapport au groupe placebo (82 % versus 48 %).
Une réaction post-injection comprenant au moins l'un des symptômes suivants : vasodilatation, oppression thoracique, dyspnée, palpitations ou tachycardie a été observée dans les suites immédiates de l'injection (41 % groupe COPAXONE versus 20 % groupe placebo). Ces symptômes disparaissent spontanément.
La présence d'anticorps a été observée chez presque tous les patients traités par COPAXONE.
La tolérance est satisfaisante et meilleure que celle des interférons.

3.3. Amélioration du service médical rendu

Compte tenu d'une bonne tolérance et en dépit de l'absence de preuve sur le ralentissement de la progression du handicap, COPAXONE partage l'ASMR des interférons (niveau I) dans la prise en charge des patients ayant une SEP de type récurrente-rémittente.

IV. - STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE

COPAXONE est la seule alternative aux interférons bêta dans le traitement des poussées associées à une sclérose en plaques de type rémittente.
Le niveau de preuve d'efficacité de COPAXONE est inférieur à celui des interférons :
Aucune étude prospective directe de méthodologie adaptée comparant COPAXONE aux interférons n'a été présentée et l'absence de donnée comparative directe ne permet pas de le situer par rapport aux interférons. Sa tolérance est meilleure que celle des interférons.
Le traitement doit être instauré et suivi par un neurologue.
Chez les patients ayant une SEP de type rémittente-récurrente, COPAXONE est particulièrement utile :

• en première intention en cas de contre-indications aux interférons : hypersensibilité à l'interféron bêta naturel, troubles dépressifs graves et/ou idées suicidaires, patients épileptiques avec antécédents de crises non contrôlées par le traitement, insuffisance hépatique décompensée ;
• en seconde intention lorsque le traitement par interféron ne peut être poursuivi (effets indésirables).

Aucune donnée ne permet à l'heure actuelle de préciser l'utilité de COPAXONE en cas d'échappement au traitement par interféron.
Le choix de traitement sera pris au cas par cas, en fonction des données d'efficacité et de tolérance des différents traitements et du patient.

4.1. Mise sous traitement

1. Le neurologue doit s'assurer que le patient répond aux critères suivants :

• patient ayant eu au moins deux poussées récurrentes de troubles neurologiques (rechutes) au cours des deux dernières années sans évidence de progression régulière entre les rechutes ;
• patient capable de se déplacer seul (score EDSS 5,5).

2. Le traitement est contre-indiqué en cas d'antécédents d'hypersensibilité à l'acétate de glatiramère ou aux autres composants.
3. Le traitement est déconseillé en cas de grossesse :
En l'absence de données concernant le passage de COPAXONE dans le lait maternel, l'allaitement est déconseillé.
4. Interaction :
Il n'y a pas de données sur une éventuelle interaction avec les interférons bêta. En l'absence de données cliniques, l'association n'est pas recommandée.
Une augmentation de l'incidence des réactions aux sites d'injection a été observée chez les patients traités par l'acétate de glatiramère recevant simultanément des corticostéroïdes.
5. Information du patient sur les effets indésirables liés au traitement : réaction immédiate post-injection, réaction au site d'injection. Le changement quotidien de site d'injection permet de limiter les risques d'irritation ou de douleur au site d'injection.

4.2. Suivi du traitement

Il existe une variabilité potentielle importante de la composition de COPAXONE pouvant également entraîner une variabilité sur le plan de son efficacité et de sa sécurité d'emploi.
Une augmentation de l'incidence des réactions aux sites d'injection a été observée chez les patients traités par l'acétate de glatiramère recevant simultanément des corticostéroïdes.

4.2.1. Efficacité

Aucun critère clinique permettant de prédire la réponse au traitement n'a été identifié.
La décision d'un traitement de longue durée sera prise sur la base d'une évaluation clinique personnalisée au cas par cas par le neurologue. En l'état actuel des connaissances, la durée de traitement ne peut être précisée. La prolongation du traitement au-delà de deux ans doit être prise au cas par cas.

4.2.2. Tolérance

1. La composition pharmaceutique de COPAXONE étant de variabilité potentielle importante, il est donc recommandé d'être particulièrement vigilant sur l'apparition d'éventuels effets indésirables.
2. Des augmentations de transaminases ont été observées, il conviendra donc d'être vigilant et de contrôler les transaminases pendant le traitement.
3. Les patients à risque de présenter une réaction immédiate post-injection (comprenant au moins un des symptômes suivants : bouffée vasomotrice, oppression thoracique, dyspnée, palpitations ou tachycardie) n'ont pu être identifiés. Cependant la prudence est requise lorsque l'on administre l'acétate de glatiramère à des patients ayant des antécédents de troubles cardiaques. Ces patients doivent être suivis régulièrement durant le traitement.

4.3. Arrêt du traitement

1. Effets indésirables graves :
Dans le cas de réactions graves, un traitement approprié devra être instauré et le traitement par l'acétate de glatiramère devra être suspendu.
La survenue d'effet grave ou inattendu doit être obligatoirement notifiée par les professionnels de santé au centre régional de pharmacovigilance.
2. En cas de grossesse, allaitement :
En l'absence de données, l'acétate de glatiramère est déconseillé pendant la grossesse et l'allaitement.
3. Patients non répondeurs :
Pour un patient donné, il n'y a pas de critères cliniques permettant de prévoir une absence de réponse ou une aggravation sous traitement.
L'arrêt du traitement peut être envisagé en l'absence d'efficacité clinique malgré le traitement évaluée par :
- le recours à au moins trois cures de corticoïdes, pendant une année de traitement par COPAXONE ;
- la progression du handicap sur une période de six mois, malgré le traitement par COPAXONE.

V.-SPÉCIFICATIONS ÉCONOMIQUES
ET MÉDICO-SOCIALES

Laboratoire titulaire de l'AMM : TEVA Pharma SA.
Laboratoires exploitants : AVENTIS (distribution, suivi des lots, promotion) ; TEVA Pharma SA (pharmacovigilance, information médicale).

Coût du traitement

Conditions de prescription et de délivrance

Liste I ;
Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en neurologie ;
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Conditions de prise en charge

Taux de remboursement : 65 % ;
La prescription doit être effectuée sur une ordonnance de médicament d'exception. Elle doit être conforme aux indications mentionnées dans cette fiche.
Toute remarque ou demande d'information complémentaire doit être adressée à l'AFSSAPS-DEMEIS, 143-147, boulevard Anatole-France, 93285 Saint-Denis Cedex.

A N N E X E I I-I
CRITÈRES DE DIAGNOSTIC DE LA SEP
Conférence de consensus
Fédération française de neurologie, ANAES
La sclérose en plaques, 7-8 juin 2001

A N N E X E I I-I I
A N N E X E I I-I I-1
COTATION DU HANDICAP DANS LA SEP
(selon J. Kurtzke, Neurology, Cleveland, 1983, 33 : 1444-52)
PARAMÈTRES FONCTIONNELS
Fonction pyramidale

0Normale.
1Perturbée sans handicap.
2Handicap minimal.
3Paraparésie ou hémiparésie faible à modérée ; monoparésie sévère.
4Paraparésie ou hémiparésie marquée ; quadriparésie modérée ; ou monoplégie.
5Paraplégie, hémiplégie ou quadriparésie marquée.
6Quadriplégie.
VInconnue.

Fonction cérébelleuse

0Normale.
1Perturbée sans handicap.
2Ataxie débutante.
3Ataxie du tronc ou d'un membre modérée.
4Ataxie sévère touchant tous les membres.
5L'ataxie ne permet plus la réalisation de mouvements coordonnés.
VInconnue.
XSigne à porter après le grade lorsque la faiblesse (niveau 3 ou plus sur la cotation de la fonction pyramidale) perturbe l'évaluation.

Fonction du tronc cérébral

0Normale.
1Examen anormal, pas de gêne fonctionnelle.
2Nystagmus modéré ou autre handicap modéré.
3Nystagmus sévère, faiblesse extra-oculaire marquée ou handicap modéré au niveau d'autres nerfs crâniens.
4Dysarthrie ou autre handicap marqué.
5Dans l'impossibilité d'avaler ou de parler.
VInconnue.

Fonction sensitive

0Normale.
1Perception des vibrations ou reconnaissance de figures dessinées sur la peau seulement diminuée.
2Légère diminution de la sensibilité au toucher, à la douleur ou du sens de la position, et/ou diminution modérée de la perception des vibrations (ou de figures dessinées) dans 3 ou 4 membres.
3Diminution modérée de la sensibilité au toucher, à la douleur ou du sens de la position, et/ou perte de la perception des vibrations dans 1 ou 2 membres ; ou diminution légère de la sensibilité au toucher ou à la douleur dans tous les tests proprioceptifs dans 3 ou 4 membres.
4Diminution marquée de la sensibilité au toucher ou à la douleur ou perte de la perception proprioceptive, isolées ou associées, dans 1 ou 2 membres ; ou diminution modérée de la sensibilité au toucher ou à la douleur et/ou diminution sévère de la perception proprioceptive dans plus de 2 membres.
5Perte de la sensibilité dans 1 ou 2 membres ; ou diminution modérée de la sensibilité au toucher ou à la douleur et/ou perte de la sensibilité proprioceptive sur la plus grande partie du corps en dessous de la tête.
6Perte de la sensibilité en dessous de la tête.
VInconnue.

Transit intestinal et fonction urinaire

0Normal.
1Rétention urinaire légère ou rares mictions impérieuses.
2Rétention urinaire modérée et mictions impérieuses fréquentes ou incontinence urinaire rare ; constipation ou épisodes diarrhéïques.
3Incontinence urinaire fréquente.
4Nécessité d'une cathéterisation pratiquement constante.
5Incontinence urinaire.
6Incontinence urinaire et fécale.
VInconnue.

Fonction visuelle

0Normale.
1Scotome et/ou acuité visuelle supérieure à 0,7.
2OEil atteint avec scotome ; acuité visuelle comprise entre 0,4 et 0,7.
3OEil atteint avec large scotome, ou diminution modérée du champ visuel mais avec une acuité visuelle maximale (avec correction) de 0,2 ou 0,3.
4OEil le plus atteint avec diminution marquée du champ visuel et acuité visuelle maximum (avec correction) de 0,1 à 0,2 ; ou niveau 3 et acuité maximale de l'autre oeil de 0,3 ou moins.
5OEil le plus atteint avec acuité visuelle maximale (correction) inférieure à 0,1 ; ou niveau 4 et acuité visuelle maximale de l'autre oeil de 0,3 ou moins.
6Niveau 5 plus acuité visuelle maximale du meilleur oeil de 0,3 ou moins.
VInconnue.
XA utiliser dans les niveaux 0 à 6 lorsqu'il existe une pâleur temporale.

Fonction cérébrale (ou mentale)

0Normale.
1Altération isolée de l'humeur (n'interfère pas avec le score DSS).
2Diminution légère de l'idéation.
3Diminution modérée de l'idéation.
4Diminution marquée de l'idéation (« chronic brain syndrome » modéré).
5Démence ou « chronic brain syndrome » sévère.
VInconnue.

Autres fonctions

0Pas d'altération.
1Toute autre perturbation neurologique attribuable à la SEP (à spécifier).
VInconnue.

A N N E X E I I-I I-2
ÉCHELLE DE COTATION DU HANDICAP
(EDSS : expanded disability status scale)

0.Examen neurologique normal (tous les paramètres fonctionnels [PF] à 0 ; le niveau du PF mental peut être coté à 1).
1.0Pas de handicap, signes minimes d'un des PF (c'est-à-dire niveau 1, sauf PF mental).
1.5Pas de handicap, signes minimes dans plus d'un des PF (plus d'un niveau 1, à l'exclusion du PF mental).
2.0Handicap minime d'un des PF (un niveau 2, les autres niveau 0 ou 1).
2.5Handicap minime dans deux PF (deux niveaux 2, les autres niveau 0 ou 1).
3.0Handicap modéré d'un PF (un PF à 3, les autres à 0 ou 1), ou handicap léger au niveau de 3 ou 4 PF (3 ou 4 PF à 2, les autres à 0 ou 1), pas de problème de déambulation.
3.5Pas de problème de déambulation mais handicap modéré dans un PF (1 PF à 3) et 1 ou 2 PF à 2 ; ou 2 PF à 3 ; ou 5 PF à 2.
4.0Pas de problème de déambulation (sans aide), indépendant, debout 12 heures par jour en dépit d'un handicap relativement sévère consistant en un PF à 4 (les autres à 0 ou 1), ou l'association de niveaux inférieurs dépassant les limites des degrés précédents. Capable de marcher 500 mètres sans aide et sans repos.
4.5Déambulation sans aide, debout la plupart du temps durant la journée, capable de travailler une journée entière, peut cependant avoir une limitation dans une activité complète ou réclamer une assistance minimale ; handicap relativement sévère, habituellement caractérisé par un PF à 4 (les autres à 0 ou 1) ou l'association de niveaux inférieurs dépassant les limites des grades précédents. Capable de marcher 300 mètres sans aide et sans repos.
5.0Déambulation sans aide ou repos sur une distance d'environ 200 mètres ; handicap suffisamment sévère pour altérer les activités de tous les jours. (Habituellement, un PF est à 5, les autres à 0 ou 1 ; ou association de niveaux plus faibles dépassant ceux du grade 4.0.)
5.5Déambulation sans aide ou repos sur une distance d'environ 100 mètres ; handicap suffisant pour exclure toute activité complète au cours de la journée.
6.0Aide unilatérale (canne, canne anglaise, béquille), constante ou intermittente, nécessaire pour parcourir environ 100 mètres avec ou sans repos intermédiaire.
6.5Aide permanente et bilatérale (cannes, cannes anglaises, béquilles) nécessaire pour marcher 20 m sans s'arrêter.
7.0Ne peut marcher plus de 5 m avec aide ; essentiellement confiné au fauteuil roulant ; fait avancer lui-même son fauteuil et effectue le transfert ; est au fauteuil roulant au moins 12 heures par jour.
7.5Incapable de faire quelques pas ; strictement confiné au fauteuil roulant ; a parfois besoin d'une aide pour le transfert ; peut faire avancer lui-même son fauteuil ; ne peut y rester toute la journée ; peut avoir besoin d'un fauteuil électrique.
8.0Essentiellement confiné au lit ou au fauteuil, ou promené en fauteuil par une autre personne ; peut rester hors du lit la majeure partie de la journée ; conserve la plupart des fonctions élémentaires ; conserve en général l'usage effectif des bras.
8.5Confiné au lit la majeure partie de la journée, garde un usage partiel des bras ; conserve quelques fonctions élémentaires.
9.0Patient grabataire ; peut communiquer et manger.
9.5Patient totalement impotent, ne peut plus manger ou avaler ni communiquer.
10.0Décès lié à la SEP.